ANTÉNATOLOGIE

ANTÉNATOLOGIE

Le diagnostic prénatal a été mis au point et développé depuis 1970 pour permettre aux couples à risques d’avoir les enfants normaux qu’ils désirent, en permettant le dépistage dans l’utérus de la femme enceinte (in utero) d’anomalie embryonnaire ou fœtale. Il peut conduire à l’interruption de la grossesse en cas de situation sans possibilité thérapeutique comme une anomalie chromosomique de l’embryon. Dans le cas d’antécédent de trisomie 21, lors d’une précédente grossesse, c’est 99 p. 100 des couples qui peuvent ainsi entreprendre et mener sereinement la nouvelle grossesse. Il s’agit donc, incontestablement, d’une stratégie précieuse qui évite bien des drames et peut aussi permettre la prise en charge très précoce de la maladie fœtale afin d’éviter ses effets néfastes, comme dans l’hyperplasie congénitale des surrénales, où la prescription de corticoïdes pendant la grossesse évite la virilisation des fœtus du sexe féminin. La correction génétique (thérapie génique) entre, elle aussi, dans l’arsenal thérapeutique. On ne peut néanmoins passer sous silence quelques aspects négatifs qui, sur le plan de l’éthique médicale et philosophique, soulèvent de difficiles problèmes.

En attendant le développement d’une véritable médecine fœtale, qui mériterait pleinement le nom d’«anténatologie», le diagnostic prénatal repose presque toujours sur le principe de l’élimination des fœtus malades que la médecine n’est pas capable de soigner. Toute autre présentation est hypocrite. D’autre part, l’extension du diagnostic prénatal à l’ensemble d’une population définie selon des critères biologiques conduit à passer d’une génétique individuelle à une génétique collective avec le risque évident de dérive eugénique. Enfin, la possibilité de déceler de plus en plus tôt des anomalies de plus en plus minimes, répondant au désir d’enfant idéal ou parfait, comporte un autre risque, celui d’une dérive normative. Il faut donc bien mesurer tous les enjeux du diagnostic prénatal pour tenter d’assumer cette technique en conscience, en respectant tout à la fois le libre choix de chacun mais aussi l’idée que l’homme se fait de lui-même et de la société qu’il veut construire. Les difficiles problèmes qui se posent ainsi sur le plan de l’éthique médicale, sociale et sur le plan moral ne peuvent plus être éludés: à cet égard, nous renvoyons le lecteur aux articles du Symposium et du Corpus où ces thèmes sont discutés, en nous limitant ici aux aspects techniques du diagnostic médical.

1. Diagnostic prénatal des malformations fœtales par échographie

L’échographie constitue la seule technique applicable à toutes les grossesses et autorise seule un dépistage systématique au niveau de la population. L’intérêt de ce dépistage se conçoit aisément lorsqu’on sait que 75 p. 100 des anomalies chromosomiques viables et 10 p. 100 des maladies géniques s’accompagnent d’une anomalie de la morphologie que l’on peut détecter grâce à la visualisation du fœtus que permet l’échographie.

Conditions techniques

Les appareils utilisés actuellement sont à balayage automatique et permettent l’acquisition à grande cadence d’images échographiques. Il existe des appareils à champ d’exploration rectangulaire (barrette) ou à champ d’exploration sectorielle, qui sont mieux adaptés à l’échographie interventionnelle et aux grossesses jeunes. Enfin, le mode T. M. (temps mouvements), qui permet des enregistrements, est particulièrement intéressant pour l’exploration du cœur fœtal (fréquence cardiaque, troubles du rythme). Grâce à l’introduction du doppler (continu et surtout pulsé), l’étude des vitesses et des débits dans les vaisseaux est devenue possible.

L’examen doit être réalisé par un échographiste compétent, à une période où l’analyse morphologique est techniquement possible, généralement entre vingt et vingt-quatre semaines après la date des dernières règles, et doit être suffisamment long (de 20 à 30 min) pour permettre une étude complète des différents paramètres morphologiques.

Un grand nombre de malformations fœtales sont visibles en échographie. Toutefois, il faut d’emblée souligner que toutes les anomalies ne sont pas dépistables, surtout s’il n’existe pas d’antécédent ou de signe d’appel susceptible d’orienter la recherche.

Seule la systématisation de l’examen évite l’erreur ou l’insuffisance diagnostique, ce qui amène à procéder obligatoirement à trois sortes d’observations:

– une biométrie fœtale précise comprenant au minimum la mesure du bipariétal (diamètre entre les deux os pariétaux du crâne fœtale), du diamètre abdominal transversal et la longueur du fémur;

– un examen du fœtus, organe par organe, en s’attachant aux structures cérébrales, à la morphologie cardiaque, à l’appareil digestif et urinaire et aux membres fœtaux;

– un examen des annexes fœtales: placenta, liquide amniotique et cordon.

Il est recommandable, en outre, d’étudier les mouvements du fœtus, leur fréquence et leur qualité et d’en tirer des conclusions sur le bien-être fœtal.

Efficacité du dépistage échographique

Sur l’ensemble de la population étudiée, le dépistage est performant puisque, globalement, 60 p. 100 des anomalies fœtales sont dépistées en échographie de routine. L’efficacité du dépistage échographique s’améliore jusqu’à 80 ou 90 p. 100 selon les équipes, lorsqu’on s’adresse à un dépistage orienté. Il peut être institué lorsqu’un risque est suspecté, encore que près de 90 p. 100 des fœtus malformés naissent de femmes sans antécédent particulier, ce qui ne permet pas d’envisager une population à risque au sens strict.

Localement, l’efficacité dépend de la structure anatomique étudiée. Au niveau du système nerveux central, le diagnostic échographique est fiable, sauf en ce qui concerne le spina bifida (défaut de fermeture de l’arc neural, le plus souvent en position lombo-sacrée). Dans ce cas, il varie entre 30 et 40 p. 100 des cas seulement. En ce qui concerne les malformations digestives, le dépistage échographique est fiable, à l’exception des atrésies de l’œsophage.

Il en est de même pour la pathologie de l’appareil urinaire, d’autant qu’il existe souvent des signes indirects (diminution de la quantité de liquide amniotique en grande partie constitué par l’urine du fœtus).

Le diagnostic de malformations cardiaques pose indiscutablement plus de difficultés. D’une manière générale, on peut dire qu’une coupe objectivant les deux ventricules et les deux oreillettes, dite coupe quatre cavités, permet, entre dix-huit et vingt-quatre semaines, d’éliminer dans 95 p. 100 des cas les anomalies graves de l’architecture cardiaque. Cela n’inclut pas les malformations mineures, chirurgicalement curables. En matière d’échographie, la sensibilité de l’examen varie entre 40 et 60 p. 100 en dépistage systématique et 80 p. 100 en dépistage orienté. Il faut signaler qu’une échocardiographie normale à vingt-cinq semaines ne garantit pas un cœur normal à terme, certaines anomalies n’étant diagnostiquables que plus tard dans la grossesse.

Les malformations des membres constituent un ensemble hétérogène. Les anomalies des segments des membres sont assez facilement reconnues; par contre, les anomalies des extrémités sont souvent de diagnostic très difficile. Il en va de même pour les anomalies de la face, qui sont encore aujourd’hui rarement identifiées.

L’âge de la grossesse constitue une condition de fiabilité pour certaines observations, car l’analyse des résultats disponibles montre que 50 à 70 p. 100 des malformations ne sont découvertes qu’au troisième trimestre, en particulier au niveau digestif et urinaire.

Il n’est toutefois pas envisageable de reculer l’analyse morphologique jusqu’à vingt-huit semaines, ce qui ferait perdre le bénéfice du dépistage d’anomalies létales (autrement dit entraînant tôt ou tard la mort fœtale) précocement visibles. La date de réalisation de la première échographie, de l’avis général, doit se situer autour de vingt semaines pour permettre notamment de dépister les malformations létales. Une deuxième échographie plus tardive, entre vingt-huit et trente-deux semaines, s’attachera à rechercher les autres anomalies, dont certaines sont curables.

Les limites de l’examen échographique sont bien sûr liées aux possibilités de l’échographie et à l’expérience de l’échographiste, mais elles tiennent également à l’expression même du syndrome malformatif.

Ainsi, beaucoup de syndromes malformatifs comportent dans leur forme complète un certain nombre d’anomalies. Mais il existe des formes incomplètes avec toutefois le même pronostic de gravité. Et il ne sera pas facile, lorsqu’un premier enfant présente des reins polykystiques, une polydactylie (6 doigts) et une encéphalocète (anomalie de fermeture du tube neural), de faire le diagnostic de récurrence chez l’enfant suivant sur la simple anomalie de ses extrémités.

2. Les prélèvements

Les progrès considérables dans les domaines de l’échographie et de la biologie ont élargi les indications du diagnostic prénatal. Ils ont également nécessité la mise au point de techniques de prélèvements permettant des résultats plus précis et plus rapides.

Prélèvement du liquide amniotique

L’amniocentèse , la technique le plus fréquemment employée, est devenue une technique éprouvée, à condition d’être pratiquée par un opérateur entraîné: le risque de fausses couches est inférieur à 1 p. 100. Elle se réalise entre la quinzième et la dix-huitième semaine d’aménorrhée (S. A.) après confirmation échographique. Celle-ci permet en outre de localiser le placenta et de découvrir une éventuelle grossesse gémellaire.

Dans certains cas, l’amniocentèse peut se pratiquer vers la onzième ou la douzième S. A., mais elle est alors strictement réservée à des diagnostics de maladies métaboliques.

La ponction se fait par voie abdominale, aseptiquement à l’aide d’une aiguille fine qui traverse la voie abdominale et le muscle utérin. On prélève en général 10 à 20 millimètres de liquide amniotique recueillis dans deux flacons permettant de juger immédiatement la qualité du prélèvement (cf. figure).

À partir de ce prélèvement, la technique de culture cellulaire qui sert à caractériser l’équipement chromosomique fœtal sera mise en œuvre selon des normes codifiées et sûres.

Le liquide amniotique permet l’étude de marqueurs biochimiques tels que l’alpha-fœto-protéine (AFP) et l’acétylcholinestérase (ACE), ce qui est impossible dans d’autres prélèvements.

Mentionnons divers aléas:

– si la ponction échoue (ponction blanche), elle sera réitérée huit jours plus tard;

– si les cellules ne se développent pas (1 cas sur 200), cet échec de culture est souvent dû à la mauvaise qualité du prélèvement (celui-ci peut être hémorragique par exemple);

– une date tardive du prélèvement (entre 15 et 18 S. A.) ne permet d’obtenir un résultat que de deux à quatre semaines plus tard et, en cas d’anomalie, l’interruption médicale de grossesse entre 20 et 22 S. A. sera délicate sur les plans technique et psychologique;

– enfin, l’amniocentèse peut être difficile à réaliser dans certains cas (obésité de la patiente, oligoamnios, utérus cicatriciel).

Prélèvement de villosités choriales

Dès le deuxième mois de la grossesse, le prélèvement de villosités choriales (PVC) permet le diagnostic de nombreuses anomalies génétiques fœtales. Son champ d’application est de plus en plus étendu (analyses chromosomiques, métaboliques et moléculaires).

La choriocentèse est un prélèvement par voie transcervicales que l’on effectue au niveau annexiel (chorion) par cathéter ou par biopsie à la pince, en passant par le vagin et le col utérin, d’où le terme de voie transcervicale qu’on leur applique. La date du prélèvement se situe entre la neuvième et la douzième S. A.; avant ce terme, la localisation du chorion villeux est difficile. L’examen échographique préalable est indispensable car il permet de contrôler la vitalité embryonnaire, de déterminer le caractère unique ou multiple de la gestation, et surtout de vérifier le terme.

Quelle que soit la méthode utilisée, le prélèvement transcervical expose donc à un risque de contamination bactérienne. Une asepsie rigoureuse est indispensable. L’examen extemporané des villosités choriales à la loupe binoculaire est nécessaire pour évaluer la quantité de matériel prélevé, contrôler la qualité et l’absence de contamination par du tissu maternel.

La voie transcervicale présente plusieurs avantages: c’est une technique directe qui permet l’analyse des métaphases spontanées du cytotrophoblaste avec établissement du caryotype fœtal en quarante-huit heures. Les villosités obtenues permettent également une étude en biologie moléculaire; c’est une voie aisée pour accéder aux localisations postérieures du placenta ; l’interruption médicale de grossesse éventuelle peut être réalisée à la douzième S. A. Ses inconvénients sont, outre le risque infectieux non négligeable, le taux de mort fœtale important, puisque variant selon les séries entre 2 et 7 p. 100.

La placentocentèse consiste à introduire une aiguille sans anesthésie dans le trophoblaste afin d’aspirer, à l’aide d’une seringue, des villosités qui doivent toujours être triées extemporanément car elles sont souvent mêlées à du sang et à des débris de la membrane dite caduque.

Ce prélèvement, facile pour les grossesses multiples, est bien accueilli par les patientes, car le résultat est donné en une semaine. C’est une technique directe qui permet de réaliser le caryotype fœtal à partir de la douzième S. A. jusqu’à tard dans la grossesse. Elle est donc utile pour les caryotypes du deuxième trimestre sur signe d’appel échographique.

Elle présente divers inconvénients: le taux de perte fœtale est identique à celui du risque d’amniocentèse (de 1 à 2 p. 100 dans toutes les séries); les villosités sont plus difficiles à trier, notamment pour les diagnostics nécessitant les techniques de la biologie moléculaire; la position du placenta peut parfois contre-indiquer cette technique.

La vérification des résultats du PVC est nécessaire, car il existe toujours des risques de faux positifs et de faux négatifs.

La fréquence des faux positifs est de 1 p. 100 environ. Il s’agit d’une discordance entre le caryotype obtenu à partir des villosités choriales et à partir d’autres techniques. Lorsqu’il s’agit d’une mosaïque ou d’une trisomie autosomique avec un chromosome exceptionnellement ou jamais impliqué dans les trisomies à la naissance, on pratique une amniocentèse de contrôle qui vérifie la normalité des cellules amniotiques. Les faux négatifs sont bien moins nombreux (0,1 p. 100).

Ponction de sang fœtal (cordocentèse)

La technique qui consiste à prendre du sang au cordon ombilical par voie transabdominale s’appelle cordocentèse . Elle sera pratiquée, sous échographie continue, par un ponctionneur entraîné; le prélèvement ne peut être effectué avant la vingtième S. A.

Ses avantages sont de permettre des diagnostics réalisables uniquement sur le sang (infections virales, parasitaires, ainsi que certains contrôles d’hémoglobinopathies ou d’hémophilie) et d’obtenir le caryotype en soixante-douze heures, avec possibilité de techniques de marquage spécifiques.

Ses inconvénients sont malheureusement élevés: risque de contamination maternelle (nécessité de contrôler la pureté du prélèvement fœtal avant la mise en culture du sang), risque de perte fœtale important, estimé entre 5 et 8 p. 100. Par conséquent, du fait de sa difficulté technique et des risques, la cordocentèse doit être pratiquée en milieu spécialisé.

3. Les analyses

L’analyse chromosomique

L’analyse chromosomique est la réalisation du caryotype du fœtus, à partir du contenu chromosomique de ses cellules en division. Une anomalie chromosomique est présente chez 1 p. 100 des nouveau-nés. Elle est presque toujours accidentelle et le caryotype des parents est normal dans 98 p. 100 des cas.

La réalisation systématique du caryotype fœtal n’étant pas envisageable, il doit être réservé aux femmes dont le risque est considéré comme supérieur à celui de la population générale en fonction de différents critères: âge maternel, risque génétique et signes d’appel.

L’âge maternel est l’indication de choix, car si le risque d’avoir un enfant porteur d’une aberration chromosomique croît peu avant trente ans, il augmente ensuite de façon rapide (cf. tableau). En France, le caryotype fœtal est proposé systématiquement aux femmes de trente-huit ans et plus, soit pour un risque supérieur à 1 p. 100 d’anomalie chromosomique. Le risque génétique existe s’il y a déjà anomalie chromosomique dans la fratrie: le risque de récurrence de l’anomalie chromosomique est de l’ordre de 1 à 2 p. 100, même lorsque le caryotype des parents est normal.

En outre, si l’on a dépisté un remaniement chromosomique parental équilibré après la naissance d’un premier enfant malformé ou lors d’un bilan d’avortements spontanés répétés, le risque de trouver une anomalie chromosomique chez le fœtus est de l’ordre de 5 à 7 p. 100.

Le signe d’appel échographique réside dans la découverte d’un retard de croissance intra-utérin, d’une anomalie quantitative du liquide amniotique, d’une malformation fœtale, ce qui pose l’indication d’un caryotype fœtal car le risque de trouver une anomalie est très élevé dans ce cas (10 p. 100 en moyenne).

Le signe d’appel biologique exprime la relation entre le risque de fœtus trisomique 21 et la présence de marqueurs sériques maternels. Ce sont l’alpha-fœto-protéine et l’œstriol, dont les taux seraient abaissés et la 廓HCG plasmatique, dont le taux serait augmenté dans le deuxième trimestre d’une grossesse à fœtus trisomique 21.

L’analyse en biologie moléculaire

L’analyse de l’ADN a profondément transformé les perspectives du diagnostic prénatal de plusieurs maladies génétiques.

L’étude du gène litigieux peut se faire à partir de l’ADN provenant de n’importe quel type de cellules, par exemple le diagnostic de la thalassémie par une ponction de sang fœtal pour l’étude de l’hémoglobine n’est plus nécessaire puisqu’il suffit d’avoir des cellules placentaires ou amniotiques.

La méthodologie de base est la même pour les différentes maladies génétiques: elle consiste à utiliser des «sondes» qui sont des fragments d’ADN dont la séquence est identique à une séquence du génome humain. Selon le principe de complémentarité des bases, cette sonde va venir s’accoler au fragment d’ADN du génome correspondant. En pratique, l’ADN du sujet à étudier est extrait des cellules, découpé à l’aide d’enzymes puis soumis à une électrophorèse qui fait migrer les différents fragments en fonction de leur taille. La sonde radioactive va se fixer sur le fragment d’ADN qui lui est complémentaire et que l’on pourra alors repérer par autoradiographie.

On peut ainsi faire le diagnostic prénatal de maladies aussi différentes que la drépanocytose, la thalassémie, l’hémophilie, la myopathie de Duchenne, la mucoviscidose, l’encéphalopathie liée au chromosome X fragile. La liste de ces maladies n’est pas exhaustive et surtout ne cesse de s’accoître au fur et à mesure que les gènes responsables de chaque maladie génétique sont identifiés.

Les analyses biochimiques

L’analyse spécifique concerne les maladies héréditaires du métabolisme dont 90 p. 100 sont transmises selon le mode autosomique récessif (c’est-à-dire d’un gène porté par un chromosome non sexuel sous forme d’anomalie «muette» face au gène homologue normal).

En raison des progrès constants, le nombre de ces maladies (plus de 200 recensées) ne cesse d’augmenter. Leur fréquence est faible, ce qui explique que la demande de diagnostic prénatal pour ces maladies ne représente que 5 p. 100 des examens réalisés. La stratégie consiste la plupart du temps en un dosage d’une enzyme potentiellement déficiente ou, dans des cas plus rares, en la mise en évidence d’un composé biochimique anormal dans les cellules fœtales. Un tel diagnostic ne peut donc être proposé que si l’anomalie transmise par le couple est bien précisée.

L’analyse non spécifique comportera par exemple le dosage de l’alpha-fœto-protéine amniotique que l’on propose en association avec une électrophorèse de l’acétylcholinestérase pour le dépistage des anomalies de fermeture du tube neural, vers la vingtième S. A. Un tel diagnostic est proposé aux couples à risques, soit en raison de la naisssance d’un premier enfant porteur d’une anencéphalie ou d’un spina bifida , car le risque de récurrence est de 5 p. 100, soit en raison d’un doute sur l’intégrité du rachis fœtal après échographie.

Encyclopédie Universelle. 2012.